Tofacitinib
Tofacitinib (nombres comerciales
Xeljanz y
Jakvinus ),
anteriormente conocida como tasocitinib,
1
CP-690550
2
es un
fármaco
de la clase de los inhibidores de la
quinasa
de Janus (JAK), descubierto y desarrollado por los
Institutos Nacionales de Salud y
Pfizer. Actualmente
está aprobado para el tratamiento de la
artritis reumatoide (RA) en los Estados Unidos
y otros países. Se ha demostrado eficacia en el tratamiento de la
psoriasis en
la Fase 3. Está en estudio para el tratamiento de las enfermedades
inflamatorias intestinales, y otras enfermedades inmunológicas, así como para
la prevención del rechazo del
trasplante de órganos.
Mecanismo
Es un inhibidor de la enzima Janus quinasa 1 (
JAK1) y Janus quinasa 3 (
JAK 3), lo que significa que interfiere
con la vía de señalización JAK-STAT, que transmite la información extracelular
en el núcleo celular, influyendo en la transcripción del ADN.
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En un ratón con artritis establecida, tofacitinib mejoró rápidamente la
enfermedad mediante la inhibición de la producción de mediadores inflamatorios
y la supresión de genes
STAT1-dependiente en tejido de las articulaciones.
Esta eficacia en este modelo de enfermedad correlacionada con la inhibición de
las vías de señalización de JAK1 y JAK3, lo que sugiere que tofacitinib puede
ejercer un beneficio terapéutico a través de vías que no son exclusivos a la
inhibición de JAK3.
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La historia de Investigación
La importancia potencial de inhibición de JAK3 fue descubierto por primera
vez en el laboratorio de
John O'Shea,
inmunólogo
en el
Instituto
Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel de los
Institutos Nacionales de Salud
(NIH).
5
En 1994, Pfizer fue abordado por el NIH para formar una asociación
público-privada con el fin de evaluar y llevar al mercado los compuestos
experimentales basadas en esta investigación.
5
Pfizer inicialmente declinó la asociación, pero estuvo de acuerdo en 1996,
después de la eliminación de una política de NIH dictando que el precio de
mercado de un producto que resulta de tal asociación tendría que ser acorde con
la inversión de los ingresos de los contribuyentes pública y las
"necesidades de salud y seguridad del público."
5
Pfizer trabajó con el laboratorio de O'Shea para definir la estructura y
función de JAK3 y sus receptores, y luego manejaron el descubrimiento de
fármacos, desarrollo preclínico y clínico de tofacitinib desarrollo en el
local.
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En noviembre de 2012, El FDA aprobó tofacitinib para el tratamiento de la
artritis reumatoide.
6
Un estudio de 2014 mostró que el tratamiento tofacitinib fue capaz de
convertir los tejidos de grasa blanca en grasa marrón que es más activa
metabólicamente, lo que sugiere que puede tener aplicaciones potenciales en el
tratamiento de la obesidad.
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Estudios Clinicos
Artritis Reumatoide
La fase II de estudios clínicos se probo la droga en pacientes con artritis
reumatoide que no habían respondido a la terapia DMARD. En un estudio de
monoterapia tofacitinib, el puntaje ACR mejoro un 20% (ACR-20) en el 67% de los
pacientes en comparación con el 25% que recibieron placebo; y un estudio que
combina la droga con metotrexato logró un ACR-20 en el 59% de los pacientes en
comparación con 35% que recibieron solo metotrexato . En un estudio de
psoriasis, la puntuación PASI mejorado por al menos 75% entre 25 y 67% de los pacientes,
dependiendo de la dosis, en comparación con el 2% en el grupo placebo.
8
Los efectos secundarios más importantes en los estudios de fase II fueron la
incrementación de los niveles de colesterol en la sangre (12 a 25 mg / LDL dl y
HDL 8 a 10 mg / dl) y neutropenia.
8
Las investigaciones en fase III del fármaco en la artritis reumatoide se inició
en 2007 y está previsto que durará hasta enero de 2015.
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En abril de 2011, cuatro pacientes murieron después de comenzar los estudios
clínicos con tofacitinib. Según Pfizer, sólo uno de los cuatro muertes se
relacionó con tofacitinib.
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Tres estudios en la fase III para la AR habían reportado resultados
positivos.
11
En noviembre de 2012, el FDA aprobó tofacitinib "para el tratamiento de
adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que han tenido
una respuesta inadecuada o que son intolerantes al metotrexato."
12
Psoriasis
Tofacitinib ha demostrado su eficacia para la psoriasis de placa en
aleatorizado en la fase 3 en las investigaciones controlados cuando son
comparadas con el placebo y con etanercept.
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Colitis ulcerosa
El estudio OCTAVE de tofacitinib en la colitis ulcerosa inició en 2012. En
la actualidad está reclutando pacientes, aunque la página ensayos NIH afirma
que esperan que el juicio se cierre en junio de 2015.
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Vitíligo
IEn un estudio en junio 2015, una mujer de 53 años de edad, con vitiligo
mostró notable mejoría después de tomar tofacitinib durante cinco meses.
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Dermatitis atópica
Los resultados del uso de tofacitinib en 6 pacientes con dermatitis atópica
recalcitrante se publicó en el septiembre de 2015. Todos vieron mejoría en su
dermatitis atópica sin eventos adversos.
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Seguridad y efectos secundarios
Tofacitinib no fue aprobado por las agencias reguladoras europeas.
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Los estudios en animales con tofacitinib mostraron cierta carcinogénesis,
mutagénesis y alteraciones de la fertilidad.
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Advertencias y precauciones
Xeljanz requiere tener una advertencia en la etiqueta sobre posibles lesiones
y muertes debido a problemas tales como infecciones, linfoma y otros tumores
malignos que pueden surgir del uso de este medicamento.
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Las infecciones graves que conducen a la hospitalización o la muerte,
incluyendo la tuberculosis y, hongos bacteriana invasiva, viral y otras
infecciones oportunistas, han ocurrido en pacientes tratados con tofacitinib.
El virus Epstein Barr post-trasplante trastorno linfoproliferativo incrementa
el ritmo en pacientes con trasplante renal tratados con tofacitinib. Los
pacientes se les advierte para evitar el uso de citrato de tofacitinib durante
una "grave infección activa, incluyendo infecciones localizadas." Se
aconseja a los médicos que utilicen con precaución en pacientes que pueden
estar en mayor riesgo de perforaciones gastrointestinales. Vigilancia de
Laboratorio se recomienda debido a los posibles cambios en los linfocitos,
neutrófilos, hemoglobina, enzimas hepáticas y lípidos. Tofacitinib afirma tener
ninguna contraindicación, sin embargo, se le recomienda a los médicos que
reduscan la dosis del paciente cuando se combina con "inhibidores potentes
del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)", tales como ketoconazol), o uno o más
medicamentos combinados que dan como resultado tanto la inhibición moderada del
CYP3A4 y potente inhibición de la CYP2C19 tales como fluconazol. Por otra
parte, "las vacunas" con vacunas vivas deben ser evitados.
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Reacciones adversas
Las reacciones adversas con mayor frecuencia durante los primeros tres meses
en los estudios clínicos controlados (incidencia mayor o igual al 2% de los
pacientes tratados con tofacitinib monoterapia citrato o en combinación con
FARME) fueron superiores infecciones de las vías respiratorias, dolor de
cabeza, diarrea y nasofaringitis (el "resfriado común").
19
Referencias
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· «XALEJANZ
PRESCRIBING INFORMATION @ Labeling.Pfizer.co